嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是白血病治疗领域的重大突破，但临床上面临着复发率高、疗效衰减等挑战。中国科学院过程工程研究所科研团队创新性地提出一种仿生“细胞连接子”策略，像“双面胶”一样将CAR-T细胞与白血病细胞精准“粘合”，大幅增强了对癌细胞的识别与杀伤能力。这为破解CAR-T疗法临床困境提供了全新解决方案，成果于北京时间3月10日在国际学术期刊《细胞》在线发表。
CAR-T疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击癌细胞，被誉为“活的药物”。然而，临床数据显示，仍有超过半数的白血病患者在接受CAR-T治疗后出现复发。一个重要原因是，白血病细胞会在治疗压力下“伪装”自己，降低其表面靶标的表达量，从而逃避免疫细胞的识别，导致治疗失效。
针对这一难题，中国科学院过程工程所生物药制备与递送全国重点实验室主任魏炜研究员和中国科学院院士马光辉团队与南方医科大学珠江医院、中国医学科学院血液病医院合作，从临床样本分析入手，发现无论白血病细胞如何变化，其表面的一种名为CD71的蛋白都维持着高表达。基于此，团队创新性地设计了一种名为“铁蛋白团簇细胞连接子”（FACE）的仿生新剂型。
“我们研制的FACE就像一种特制的‘双面胶’。”魏炜解释，这种“双面胶”能轻松地“粘”在CAR-T细胞表面，当CAR-T细胞进入患者体内后，FACE的另一端则会强力“抓住”白血病细胞表面的CD71蛋白。通过这种物理连接，CAR-T细胞与白血病细胞被紧密“粘合”在一起，大大提高了免疫细胞对癌细胞的识别精度和杀伤效率。
实验显示，在常规的白血病小鼠模型中，使用FACE增强的CAR-T细胞，仅需传统剂量的五分之一，就能达到同等甚至更好的疗效，同时还能显著降低由过度免疫反应引发的细胞因子风暴风险。更关键的是，当白血病细胞表面抗原密度降至极低、传统CAR-T细胞基本失效时，FACE增强的CAR-T细胞依然能有效清除体内的癌细胞，使实验小鼠的生存率达到100%。
此外，研究团队还利用该技术的纳米笼状结构，将多种临床化疗药物装载其中，实现了CAR-T细胞治疗与化疗的精准联合。这种组合疗法不仅能有效治疗高负荷、低表达抗原的白血病，还能清除那些完全不表达靶点抗原的“逃逸”癌细胞，有望从根源上阻断疾病复发。
魏炜介绍，在临床转化潜力方面，该创新策略展现出多重优势：它由人体内源成分构成，安全性高；制备简单，仅需与CAR-T细胞共同孵育30分钟即可；研究团队使用了20余种高度贴近临床的白血病模型和超过250例临床样本进行了系统验证，并构建了疗效预测模型，为未来患者的精准筛选和治疗方案制定提供了有力工具。据了解，团队近年来在仿生药物递送领域取得了一系列突破性进展，多个剂型已进入个体化临床研究阶段。
专家点评
中国工程院院士、北京大学医学部教授 张强：
中国科学院过程工程研究所魏炜研究员与马光辉院士团队在Cell发表的这项研究，为解决CAR T细胞治疗中抗原逃逸、复发耐药等临床痛点，提供了一个极具创新性的仿生递送方案，更在药物递送系统的设计理念上展现了一系列突破。
从单一载体到“细胞连接子”：传统的药物递送多聚焦于将药物运送到病灶，而该研究创制的铁蛋白团簇细胞连接子（FACE）跳出了传统框架。它巧妙地利用铁蛋白的组装特性，构建了一种具有空间桥接作用的仿生新剂型；这种“双面胶”式的设计，不仅物理性地增强了免疫细胞与肿瘤细胞的突触接触，还从底层逻辑上解决了CAR T细胞对低丰度抗原识别敏感性不足的难题。
细胞治疗与化疗高效协同：研究团队进一步创制的载药连接子FACED，利用铁蛋白的天然笼型结构，实现了化疗药物（如三氧化二砷、长春新碱等）的高效装载，在发挥完桥接作用后将药物精准递送至白血病细胞，从而实现细胞治疗与化疗在空间和时间上的高效协同；它不仅能增强对低表达抗原细胞的杀伤，更能清除抗原阴性的逃逸细胞，这种对“肿瘤异质性”的精准打击，是传统单一疗法难以企及的。
严谨的临床转化考量：从递送系统的安全性来看，FACE选用内源性铁蛋白和聚乙二醇交联剂作为材料，生物相容性好；研究团队构建了增效数据库和预测模型，标志着药物递送的疗效正从“经验科学”转向“精准预测”，为未来个体化精准医疗提供了强有力的工具；该策略通过简单的体外共孵育即可完成细胞表面锚定，无需改变细胞遗传物质，并且具备通用型潜力，显著降低了临床转化的技术门槛。
总而言之，该研究是仿生纳米技术与细胞免疫治疗深度交叉的典范，践行了“问题来源临床-策略面向临床-应用回归临床”的科研理念，也为CART细胞实体瘤治疗及其他免疫细胞疗法（如TCRT、NK细胞）提供了创新解决方案。
苏州大学附属第一医院国家血液系统疾病临床医学研究中心教授 陈苏宁：
CAR T细胞疗法的出现为白血病治疗带来了革命性突破，尤其是在急性B淋巴细胞白血病中取得了显著的缓解率。然而，CAR T疗法仍面临诸多挑战，特别是抗原表达下调所导致的免疫逃逸，使高度依赖靶抗原密度的CAR T功能受到限制。因此，如何在不增加治疗复杂性的前提下，提高CAR T细胞对低抗原密度白血病细胞的识别效率，是该领域亟待解决的核心问题。
该研究提出了一种具有启发性的新颖策略，通过构建基于铁蛋白的细胞连接子体系，在CAR T细胞与白血病细胞之间建立稳定的桥接，从而增强两者的相互作用。与以往通过重新设计CAR结构或更换靶点来提升疗效的策略不同，该研究并未改变CAR本身，而是通过增强细胞间接触和界面稳定性来增强CAR T细胞的功能输出。这种方法强化了CAR T细胞与靶细胞之间免疫突触的形成效率，为提升低抗原密度条件下的CAR T细胞杀伤能力提供了崭新思路。
该策略的显著优势在于其高度的临床可操作性。作为一种外源添加剂，它仅需在CAR T细胞制备完成后通过简单共孵育即可完成修饰，这意味着它能在不改变现有CAR T生产流程的前提下实现应用，甚至具备作为“现货式”辅助制剂的潜力。在疗效验证方面，研究团队通过大量患者来源样本及多种PDX模型进行了系统性评估，证实了其对多种白血病亚型的普适性。这种从临床样本出发、再回到功能验证的研究路径，赋予了该成果极大的临床转化价值。
总体而言，这项研究不仅为优化CAR T细胞治疗白血病提供了崭新的工程化思路，也为未来通过调控细胞间相互作用提升疗效指明了重要方向。
（光明日报全媒体记者崔兴毅 通讯员李翔宇）
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