阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）作为最常见的神经退行性疾病，目前全球患病人数已高达约5700万，给社会和家庭带来了沉重负担。该病的典型病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的异常沉积，这些沉积物被公认为是驱动疾病发生与进展的关键因素。近年来，靶向清除Aβ的抗体疗法在临床试验中已显示出延缓疾病进展的潜力，但现有策略常伴随脑部炎症和淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）相关的出血等严重副作用。因此，如何在高效清除致病蛋白的同时最大限度地避免不良反应，已成为AD治疗领域亟待突破的重大挑战。
针对这一难题，中国科学院大学医学院滕飞副教授与中国科学院动物研究所李伟研究员、胡宝洋研究员、周琪研究员联合团队，成功开发了一种能够高效跨越血脑屏障（BBB）的新型靶向蛋白降解技术——可编程合成多肽介导的溶酶体靶向嵌合体（synthetic peptide-programmed lysosome-targeting chimeras，SPYTAC）。该技术首次实现了对外周与大脑中Aβ蛋白的协同清除，并在AD小鼠模型中验证了其显著的治疗效果及优越的安全性。相关研究成果于近日在《Cell》杂志在线发表。
SPYTAC技术的核心在于其基于天然生理转运途径、高度模块化的全合成双特异性肽设计。研究团队巧妙选择了低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）作为靶向受体。LRP1是一种在血脑屏障和神经细胞表面均高表达的受体，兼具介导物质跨屏障转运和促进胞内降解的双重功能。通过将特异性结合Aβ的短肽与特异性结合LRP1的短肽进行模块化偶联，SPYTAC能够在细胞外“搭桥”，同时结合细胞外的Aβ蛋白与细胞膜上的LRP1受体，形成三元复合物。这一设计充分利用了LRP1的天然功能，既能引导Aβ进入细胞并被溶酶体降解，又能辅助SPYTAC穿越血脑屏障进入大脑发挥作用，从而实现外周与中枢Aβ的“双重清除”。在阿尔茨海默病小鼠模型中，SPYTAC不仅有效降低了血浆Aβ水平，还能减少大脑组织中的Aβ负荷，并显著改善小鼠的学习和记忆能力。与传统的抗Aβ抗体药物相比，SPYTAC技术不含抗体的Fc片段，因此有效避免了免疫炎症反应和小胶质细胞的过度活化，显著降低了脑部炎症以及与ARIA相关的微出血风险，展现出更高的治疗安全性。
SPYTAC有望实现阿尔兹海默病安全有效治疗（Cell，2026）
据了解，作为一种全合成、可遗传编码的模块化多肽平台，SPYTAC在生产成本方面具有显著优势，包括成本低、周期短、易于规模化等。更重要的是，该平台具有良好的通用性，仅需替换其中的目标结合肽模块，即可快速构建针对不同致病蛋白的降解剂，如Tau蛋白、PD-L1蛋白等，为多种神经退行性疾病乃至癌症的靶向治疗提供了通用可编程的新型解决方案。
（光明日报全媒体记者崔兴毅）
配资知识网站提示：文章来自网络，不代表本站观点。
